beta 2-Integrin Adhesion Regulates Dendritic Cell Epigenetic and Transcriptional Landscapes to Restrict Dendritic Cell Maturation and Tumor Rejection

Dendritic cells (DC), the classic antigen-presenting cells of the immune system, switch from an adhesive, phagocytic phenotype in tissues, to a mature, nonadhesive phenotype that enables migration to lymph nodes to activate T cells and initiate antitumor responses. Monocyte-derived DCs are used in cancer immunotherapy, but their clinical efficacy is limited. Here, we show that cultured bone marrow-derived DCs (BM-DC) expressing dysfunctional beta 2-integrin adhesion receptors displayed enhanced tumor rejection capabilities in B16.OVA and B16-F10 melanoma models. This was associated with an increased CD8(+) T-cell response. BM-DCs expressing dysfunctional beta 2-integrins or manipulated to disrupt integrin adhesion or integrin/actin/nuclear linkages displayed spontaneous maturation in ex vivo cultures (increased costimulatory marker expression, IL12 production, and 3D migration capabilities). This spontaneous maturation was associated with an altered DC epigenetic/transcriptional profile, including a global increase in chromatin accessibility and H3K4me3/H3K27me3 histone methylation. Genome-wide analyses showed that H3K4me3 methylation was increased on DC maturation genes, such as CD86, Il12, Ccr7, and Fscn1, and revealed a role for a transcription factor network involving Ikaros and RelA in the integrin-regulated phenotype of DCs. Manipulation of the integrin-regulated epigenetic landscape in wild-type ex vivo-cultured BM-DCs enhanced their functionality in tumor rejection in vivo. Thus, beta 2-integrin-mediated adhesion to the extracellular environment plays an important role in restricting DC maturation and antitumor responses through regulation of the cellular epigenetic and transcriptional landscape. Targeting beta 2-integrins could therefore be a new strategy to improve the performance of current DC-based cancer immunotherapies.Peer reviewe

Population normative data for the 10/66 Dementia Research Group cognitive test battery from Latin America, India and China: a cross-sectional survey

Background: 1) To report site-specific normative values by age, sex and educational level for four components of the 10/66 Dementia Research Group cognitive test battery; 2) to estimate the main and interactive effects of age, sex, and educational level by site; and 3) to investigate the effect of site by region and by rural or urban location. Methods: Population-based cross-sectional one phase catchment area surveys were conducted in Cuba, Dominican Republic, Venezuela, Peru, Mexico, China and India. The protocol included the administration of the Community Screening Instrument for Dementia (CSI 'D', generating the COGSCORE measure of global function), and the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD) verbal fluency (VF), word list memory (WLM, immediate recall) and recall (WLR, delayed recall) tests. Only those free of dementia were included in the analysis. Results: Older people, and those with less education performed worse on all four tests. The effect of sex was much smaller and less consistent. There was a considerable effect of site after accounting for compositional differences in age, education and sex. Much of this was accounted for by the effect of region with Chinese participants performing better, and Indian participants worse, than those from Latin America. The effect of region was more prominent for VF and WLM than for COGSCORE and WLR. Conclusion: Cognitive assessment is a basic element for dementia diagnosis. Age- and education-specific norms are required for this purpose, while the effect of gender can probably be ignored. The basis of cultural effects is poorly understood, but our findings serve to emphasise that normative data may not be safely generalised from one population to another with quite different characteristics. The minimal effects of region on COGSCORE and WLR are reassuring with respect to the cross-cultural validity of the 10/66 dementia diagnosis, which uses only these elements of the 10/66 battery.Clinical NeurologySCI(E)SSCI17ARTICLEnull

Privat finansiering av startup-bolag : Tillgängliga finansieringsinstrument och särdrag i finansieringsarrangemangen

Företagande och i synnerhet startup-företagande är nu trendigt. I en tid av osäkra utsikter har såväl politiker som näringslivet fastnat för företagande, med nygrundade företag i spetsen, som en livboj för konkurrenskraften i Finland. Trots det till synes stora intresset för startup-bolag har man inte i den offentliga diskussionen gått inför att behandla de särdrag som gäller deras finansieringsarrangemang och i synnerhet inte på ett mera detaljerat juridiskt plan. Startup-bolag utgör ett från vanligt företagande avvikande och ny form av entreprenörskap som strävar till ambitiös tillväxt genom innovativa affärsidéer och har ofta ett akut finansieringsbehov. Trots likheter emellan dem avviker startup-bolag därmed från s.k. tillväxtbolag som har en närmast teknisk definition enligt OECD och Eurostat. Då man betraktar startup-bolagets finansiering i sin helhet måste det beaktas att bolaget inte fritt kan välja källan av sin finansiering, eftersom den är endast begränsat tillgänglig från parter som kan bära bolagets finansieringsrisk. Avsaknaden av realsäkerheter och ett positivt kassaflöde kan med fog anses utgör problempunkterna vid finansiering av startup-bolag. Det understryker betydelsen av själva finansieringsinstrumentens avkastningskrav, riskhanteringsmöjligheter och kontrollrättigheter då man planerar ett startup-bolags finansieringsstruktur och då man väljer passande finansieringsinstrument. För att en kapitalplacerare skall kunna investera i bolaget krävs snabbt växande marknad, skalbara teknologier och verksamhet samt potential för stor återbetalning med snabb tidtabell. Investeringskriterierna som placerarna använder sig av kan destilleras till teamet, marknaden och teknologin. Oberoende av om investering sker enligt eget kapital, främmande kapital eller med hjälp av mezzanininstrument, innebär det alltid en delaktighet i startup-bolagets företagsrisk. Kännetecknande för startup-bolag är att verksamhets- och avtalsmodellerna samt instrumenteringen har recipierats ur den anglosaxiska världen. Samtidigt som den moderna bolagsrätten möjliggör en praktiskt taget obegränsad mängd varierande instrument innebär det en utmaning för entreprenören att – även med hjälp av rådgivare – följa med placeringsinstrumentens utveckling och verkliga innebörd då det kommer till fördelning av risken, kontrollen samt juridiska ställning och handlingsutrymme. Startup-bolag strävar till att kontrollera ägarkretsen genom inlösenklausuler i bolagsordningen i tillägg till motsvarande stadganden i delägaravtalet. Delägaravtalet är det centrala dokumentet som reglerar placerarens och entreprenörens inbördes förhållande och innehållet och fungerar som ett flexibelt och preciserande instrument som knyter ihop hela finansieringsarrangemanget. Då kapitalplaceringsverksamheten saknar närmare reglering i Finland, måste den rättsliga bedömningen av delägaravtalet göras i avtalsrättens och bolagsrättens skärningspunkt. Man kunde hävda att en viss branschpraxis redan uppkommit i Finland. Överföring av alla immateriell egendom till bolaget och placerarens rätt till avkastning är de mest centrala villkoren i delägaravtalet. Vanligtvis innehåller avtalet även stadganden om entreprenörens arbetsprestation och konkurrensförbud samt regler om beslutsmekanismer och parternas rätt vid försäljning av bolaget. Ytterligare tar delägaravtalet fasta vid överlåtelsebegränsning och inlösenklausuler, som även gäller medarbetare som lämnar bolaget. Inkomstfinansiering kan vid ett tidigt skede hjälpa bolaget och kassaflödet och det bundna kapitalets andel kan optimeras genom utnyttjande av factoring och leasing arrangemang. Då verksamheten växer förutsätts ytterligare instrument. Då placeraren eftersträvar maximering av aktiens värde framom utdelning av startup-bolagets medel och bolagets kassaflöde i sin helhet används som till bolagets verksamhet, är skuldinstrument - till skillnad från skuldfinansierade företagsköp - inte placerarens första val per se. Bolagets grundare besitter bolagets stamaktier, och placeraren intar villkor som medför en mera fördelaktig avkastningsprofil, antingen i form av preferensaktier som kan vara konvertibla men också diverse mezzanininstrument, såsom kapital- och optionslån. Slutligen kan bolagets finansieras genom lån med kovenanter, men denna typ av finansiering torde vara mindre förekommande för startup-bolag

β2-integriners inverkan på polarisering av mikroglia, neuroinflammation, och patofysiologin i stroke in vivo.

The immune system is crucial in the central nervous system (CNS), protecting sensitive tissues, promoting regeneration, and maintaining homeostasis. It is involved in CNS-disorders, such as neurodegenerative diseases and neurological insults related to stroke. Critical myeloid leukocytes in the CNS are microglia, divided into pro-inflammatory M1 and anti-inflammatory M2 phenotypes. This polarization achieves modulation of the inflammatory response by amplifying or dampening it. Therefore, microglia are widely investigated in CNS-disorders. β2-integrins are adhesion proteins that mediate inflammation. They are expressed explicitly on leukocytes, including microglia. Important processes, such as phagocytosis and cell motility, are regulated by β2-integrins. They also relay downstream signals, altering inflammation in many settings, although their effects on microglial properties and stroke are currently poorly understood. We here aimed to investigate the role of β2-integrins in stroke-related injury and microglia polarization in vivo using knock-in (KI) mice, which lack functional β2-integrins. Our results show that in a mouse model of haemorrhagic stroke, the functional outcome was less severe in β2-integrin KI versus wild-type (WT) mice (P = 0.0147), suggesting that β2-integrins are involved in stroke pathophysiology. Furthermore, by using flow cytometry we observed significantly lower frequencies of M1 microglia in the KI mouse brain (P = 0.0096). Therefore, our findings reveal neuroprotective aspects by inhibiting β2-integrins in neuroinflammation. Investigating microglial properties mediated by β2-integrins could contribute to the understanding of neuroinflammatory events, leading to the development of therapies for poorly treated CNS-disorders. Our results suggest that β2-integrins should be further explored as molecular targets for novel stroke treatments.Det centrala nervsystemets (CNS) immunförsvar är viktigt för att det skyddar känsliga vävnader, främjar regeneration och upprätthåller homeostas. Immunsystemet är involverat i neurodegenerativa sjukdomar, samt stroke-relaterad neurologisk skada i CNS. Mikroglia, som indelas i pro-inflammatoriska M1 och anti-inflammatoriska M2 fenotyper är kritiska myeloida leukocyter i CNS. Mikrogliacellernas polarisering modulerar inflammationsreaktionen genom förstärkning eller dämpning. Därför utforskas mikroglia i CNS-sjukdomar. β2-integriner förmedlar inflammation och är adhesionsproteiner, som endast uttrycks i leukocyter, inklusive mikroglia. Fagocytos och rörelse av celler är viktiga processer reglerade av β2-integriner. De vidarebefodrar också signaler som förändrar inflammationsreaktionen, men deras inverkan på mikroglia och stroke är relativt okänd. Vårt mål var att undersöka β2-integriner in vivo i stroke-relaterad skada och mikrogliacellernas polarisering i knock-in (KI) möss, där fungerande β2-integriner saknas. Våra resultat visar att β2-integrin KI möss var lindrigare funktionellt skadade jämfört med möss av vild-typ (WT) (P = 0.0147) i en hjärnblödningsmodell i möss, vilket indikerar att β2-integriner är involverade i patofysiologin i stroke. Därtill observerade vi genom flödescytometri en signifikant lägre frekvens av M1 mikroglia i hjärnan av KI möss (P = 0.0096). Därmed avslöjar våra resultat neuroprotektiva egenskaper genom β2-integriners inhibering i neuroinflammation. Undersökning av hur β2-integriner reglerar mikrogliacellernas egenskaper kan därför bidra till förståelsen av neuroinflammatoriska sjukdomar, vilket i det långa loppet kunde leda till utveckling av bättre vårdmetoder för CNS-sjukdomar. Våra resultat indikerar att β2-integriner borde undersökas vidare som molekylära mål för nya behandlingsmetoder inom stroke

Cooperative Legalism and the Non-Americanization of European Regulatory Styles: The Case of Data Privacy

European countries have experienced massive structural transformations over the past twenty-five years with the privatization of state-owned industries, the liberalization of markets, and the rise of the European Union. According to one prominent line of analysis, these changes have led to the Americanization of European regulatory styles: previously informal and cooperative modes of regulation are becoming adversarial and litigation-driven, as in the American system. This article explores the Americanization hypothesis with a structured comparison of data privacy regulation in four countries (France, Britain, Germany, and Italy) and a review of three other policy areas. It finds that European regulatory systems are indeed converging, but not on American-style litigation. Rather, they are moving towards a common administrative model of deterrence-oriented regulatory enforcement and industry self-regulation - called here “cooperative legalism.” The explanation for this emerging regulatory strategy is to be found in government responses to market liberalization, as well as in the pressure created by the governance process of the European Union